НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ. ХЛЕБНИКОВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

http://www.med-gen.ru/

http://www.genepid.ru/

Приемные дни:
вторник, среда, четверг с 10 до 15 часов
Запись на прием по телефонам:
+7 (499) 324-87-72
+7 (499) 324-18-65
+7 (499) 324-31-57

Адрес:115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1,

метро "Каширская", первый вагон из центра
e-mail:khlebnikova@med-gen.ru

Skype: ophtalmogen1

Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера.ЧАСТЬ 1.

Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера.

Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А.

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

 

    Врожденный амавроз Лебера впервые был описан в 1869 году немецким ученым-офтальмологом  Теодором Лебером, однако этиология и патогенез этой группы болезней до настоящего времени остаются не до конца изученными. Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) - гетерогенная группа врожденных  заболеваний  сетчатки, обусловленных дегенерацией фоторецепторов, на долю которой приходится около 5% от общего числа известных наследственных  ретинальных дистрофий и 15,8% среди наследственных абиотрофий сетчатки, манифестирующих до 15 лет.  Врожденный амавроз Лебера – врожденная смешанная абиотрофия сетчатки, характеризующаяся слепотой с рождения, или, приводящая к слепоте, как правило, в первые годы жизни. Классическая форма ВАЛ наследуется аутосомно-рецессивно,  описан также аутосомно-доминантный вариант.

Клиническими критериями диагностики ВАЛ являются: значительное снижение остроты зрения (от отсутствия реакции на свет и светоощущения до сотых долей), у большинства детей отмечаются плавающие движения глаз, нистагм, окуло-пальцевой симптом, косоглазие, могут встречаться деструкция стекловидного тела и частичное врожденное помутнение хрусталиков. Характерным является резкое снижение скотопических и фотопических показателей суммарного потенциала фоторецепторов сетчатки на электроретинографии (ЭРГ), вплоть до ее отсутствия, при нормальной офтальмоскопической картине глазного дна. Кроме того, отмечаются нарушения цветоощущения от красно-зеленой дисхроматопсии до ахроматопсии, сужение полей зрения до 30-10 градусов, значительное повышение порога электрической чувствительности. Эти признаки можно выявить в первые дни или месяцы жизни ребенка. У 30% детей с ВАЛ наблюдается отрицательная динамика функциональных и клинических показателей в течение нескольких лет. Разнообразие клинических проявлений заболеваний, объединенных под названием “Врожденный амавроз Лебера” объясняется выраженной генетической гетерогенностью этой группы патологических состояний. В последние годы описаны 10 клинико-генетических вариантов ВАЛ.

Актуальным является разработка тактики обследования больных с подозрением на врожденный амавроз Лебера с целью  ранней этиологической диагностики и определения генетического варианта заболевания, это позволит на первых месяцах жизни ребенка поставить правильный диагноз, в ранние сроки определить тактику поддерживающей терапии и социальной реабилитации пациента, а также  провести медико-генетическое консультирование семьи и дородовую диагностику.

Проведение мероприятий, направленных на диагностику врожденного амавроза Лебера условно предлагается разделить на 3 этапа:

·        Диагностика при амбулаторном приеме в районной поликлинике

·        Диагностика в специализированном офтальмологическом стационаре

·        Генетическое консультирование в медико-генетических консультациях

Эффективность метода повышается при условии преемственности различных его этапов и «обратной связи» специалистов различных уровней при проведении диагностического поиска и решении медико-социальных проблем.

 

1.     Диагностика при амбулаторном приеме в районной поликлинике.

 

Основной задачей районного офтальмолога при выявлении у пациента признаков ВАЛ является направление в офтальмологический стационар для дальнейшего обследования.

 Как правило, первые признаки патологии органа зрения обнаруживаются при осмотре педиатра, офтальмолога или невролога в возрасте 1- 6 месяцев. Обычно родители замечают низкую остроту зрения и плавающие движения глаз ребенка. Ретиноскопическая картина может может соответствовать возрастной норме и быть стационарной или изменяться по мере прогрессирования заболевания от нормального глазного дна до отложения «костных телец», деколорации зрительного нерва, дистрофии хориокапиллярного слоя на более поздних стадиях заболевания. В некоторых случаях отмечается соматическая патология, задержка психического развития, изменения биохимических показателей крови. При первичном обращении к офтальмологу в связи с возникшими жалобами или для проведения планового осмотра, детям, с подозрением на врожденную дистрофию сетчатки, необходимо провести максимально полное офтальмологическое и педиатрическое обследование. Особенно важным является подробное занесение результатов исследования в амбулаторную карту, так как динамическая оценка симптомов позволяет с более высокой вероятностью предположить наличие того или иного генетического варианта на последующих этапах диагностики. Таким образом, наиболее значимыми диагностическими критериями для диагностики заболевания в условиях поликлиники являются: резкое снижение остроты зрения с рождения или на первом году жизни, наличие нистагма, нормальная картина глазного дна или признаки абиотрофии сетчатки.

Таким образом, набор исследований, необходимый на этапе консультирования районным офтальмологом включает:

1) Сбор анамнеза с акцентированием внимания на возрасте и характере манифестации заболевания, уточнение семейного анамнеза.

2) Визометрия

3) Исследование гидродинимики глаз

4) Биомикроскопия

5) Ретиноскопия

6) Определение цветоощущения

7) Обследование педиатром

8) Обследование неврологом

 

 2.     Диагностика в специализированном офтальмологическом стационаре.

 

Задачами врача-офтальмолога стационара являются подтверждение диагноза «врожденный амавроз Лебера», выделение клинико-генетического варианта заболевания, назначение поддерживающей нейротрофической терапии, направление в специализированный медико-генетический центр для проведения молекулярно-генетической диагностики и окончательного подтверждения диагноза.

Для ранней диагностики ВАЛ необходимо учитывать наличие выраженного клинического полиморфизма этого заболевания. В настоящее время описаны 10 типов врожденного амавроза Лебера.

ВАЛ 1 типа характеризуется наличием слепоты, фотофобии, нистагма, нарушениями цветоощущения, гемеролапией. Электроретинограмма редуцированна. Картина глазного дна в первые годы жизни, как правило, соответствует возрастной норме, во второй декаде жизни могут появляться незначительные изменения глазного дна в виде пигментных отложений, атрофии зрительного нерва и хориокаппилярного слоя. В клинической картине могут выявляться соматические нарушения: задержка роста и психического развития, умственная отсталость, снижение слуха, врожденная патология почек, кардиопатия, биохимическим маркером является гипертрионинурия. ВАЛ1 характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.

ВАЛ 2 типа является одним из самых распространенных клинических вариантов. В структуре диагноза «Врожденный амавроз Лебера» около 16 % заболеваний приходится на его долю.  В большинстве случаев глазное дно бледное, особенно в перепапиллярной области, без видимых отложений пигмента, могут отмечаться дефекты пигментного эпителия на периферии. Отличительным признаком данного генетического варианта является отсутствие фотофобии и лучшая фиксация взора при ярком освещении. При проведении электроретинографии в первый год жизни палочковый ответ не регистрируется, колбочковые показатели- резко снижены, к 5-7 годам колбочковые показатели также не регистрируются. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 3 типа: Манифестирует в 2-4 года, относится к прогрессирующим формам, приводит к полной слепоте к 18-25 годам. Картина глазного дна характеризуется отложением «костных телец» на средней и задней периферии, выраженной атрофией макулы. Может сопровождаться соматической патологией, характерны отставание психического развития, гипотония мышц туловища, гипертонус конечностей, судороги, частые эпизоды гипертермии, атипичная гиперфениламинемия. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 4 типа характеризуется резким снижением остроты зрения с рождения, редуцированной ЭРГ, наличием пигментных отложений на средней периферии сетчатки. Наиболее часто сопровождается кератоконусом. Соматическая патология не характерна. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 5 типа является примером типичного течения врожденного амавроза Лебера. Для этой формы заболевания характерно: резкое снижение остроты зрения с рождения, пальце-глазной синдром, гиперметропия высокой степени, нистагм,  нормальная картина глазного дна с возрастом может измениться, появляется сужение сосудов сетчатки, с пигментными изменениями различной степени выраженности, показатели ЭРГ резко редуцированны. Соматическая патология или нарушения интеллекта в клинике данного типа заболевания не характерны. Тип наследования- аутосомно- рецессивный. 

ВАЛ 6 типа характеризуется резким снижением остроты зрения с рождения или в первые месяцы жизни, нистагмом, амплитудные показатели колбочек и палочек при проведении ЭРГ снижены. Глазное дно при манифестации заболевания соответствует возрастной норме, с возрастом могут отмечаться незначительные пигментные отложения на периферии сетчатки, сужение сосудов. Соматической патологией не сопровождается. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 7 типа, обусловленный мутацией в гене CRX является единственной формой врожденного амавроза Лебера, наследуемой аутосомно-доминатно. При этом типе заболевания описана наиболее высокая острота зрения (до 0,1), по сравнению с другими вариантами. Может отмечаться нистагм, значительно сниженная или нерегистрируемая ЭРГ. Патология со стороны других органов и систем не характерна. Мутации в этом гене могут также приводить к развитию доминантной колбочково-палочковой дистрофии. Большинство случае ВАЛ типа CRX обусловлены мутацией  de novo.

Описаны еще 3 варианта заболевания ВАЛ 8, ВАЛ 9, ВАЛ 10, клинические проявления которых еще мало изучены, однако, различная генетическая природа этих типов позволяет предположить наличие характерных для каждого варианта диагностических признаков.

ВАЛ 8 типа, обусловленный мутацией в гене CRB1 манифестация с рождения или в первые месяцы жизни, проявляется резким снижением остроты зрения, нистагмом, на глазном дне «белые пятна» и глыбки пигмента на ранних стадиях заболевания.  Часто сопровождается гиперметропией высокой степени. Соматическая патология не описана. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 9 типа клинически сходен с ВАЛ 5 типа. Характерным является резкое снижение остроты зрения до 1 года, пальце-глазной синдром, гиперметропия высокой степени, нистагм. В раннем детском возрасте - нормальная картина глазного дна, в дальнейшем, характерно сужение сосудов сетчатки,  пигментные изменения различной степени выраженности, значительное снижение амплитудных показателей ЭРГ. Соматическая патология или нарушения интеллекта в клинике данного типа болезни отсутствуют. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 10 типа, обусловленный мутацией в гене TULP1 проявлялся в описанных случаях резким снижением остроты зрения с рождения, нистагмом. Соматическая патология не характерна. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

Наиболее изучена картина 1, 2 и 5 типов заболевания. Среди известных клинико-генетических корреляций для различных вариантов болезни, отмечается наиболее легкое течение и лучший прогноз для больных с ВАЛ 2 типа, по сравнению с ВАЛ 1 типа.

Обследование в специализированном стационаре должно проводиться в полном объеме у всех больных с подозрением на ВАЛ, а у детей 4-5 лет в состоянии углубленного медикаментозного сна. Объем исследований включает:

1) визометрию

5) рефрактометрию

2) тонометрию

3) биомикроскопию

4) ретиноскопию

6) периметрию

7) электрофизиологическое исследование (с исследованием показателей глобальной ЭРГ, ритмической ЭРГ, макулярной ЭРГ, зрительно-вызванных потенциалов).

8) Ультразвуковое исследование

Дифференциально-диагностическими критериями врожденного амавроза Лебера, по сравнению с ранними формами периферической дегенерации фоторецепторов являются более позднее начало в возрасте после 1 года жизни, выявление нарушений сумеречного зрения и относительно высокая острота зрения при периферической абиотрофии сетчатки. Также, необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Сеньора-Локена (ренальная дисплазия с врожденным Амаврозом Лебера или пигментным ретинитом), инфантильной формой болезни Рефсума (умственная отсталость, лицевые дизморфии, сенсоневральная тогоухость, гепатомегалия, остеопороз, пигментная дегенерация),  синдромом Цельвегера, дистрофическими изменениями глазного дна, вызванными внутриутробной инфекцией.

При диагностике вариантов заболевания, сопровождающихся соматической и неврологической патологией, необходимо направление больных в педиатрические и неврологические стационары для назначения соответствующей терапии.

Как показывают результаты некоторых исследований, точная диагностика, основанная на результатах только клинического обследования, значительно затруднена, что объясняется сложностью дифференциальной диагностики различных типов заболевания. Молекулярно-генетический анализ, проведенный у пациентов с ранее выставленным при клиническом обследовании диагнозом «Врожденный амавроз Лебера», обнаружили ошибку в диагнозе у 40% больных. Однако, при наличии социальных проблем и невозможности дальнейшего обследования и молекулярно-генетического подтверждения типа заболевания, возможно вынесение предварительного диагноза с уточнением типа, что может помочь в определении прогноза заболевания и типа наследования.